APOPTÓZIS – programozott sejthalál

(Deák Veronika 'után')

APOPTÓZIS – programozott sejthalál

DNS-REPAIR – hibajavító mechanizmusok

TELOMER/TELOMERÁZ

...és a RÁK

a DNS gyakran sérül

a sejtosztódás és a sejpusztulás szabályozása fontos

ember: ~10¹⁵ sejtjéből naponta ~10¹¹ elhal és új sejtekkel cserélődik le

(intenzív pl. csontvelőben, bélhámokban)

A sejtkeletkezési/elhalási egyensúly megbomlása: súlyos betegségek

A szervfejlődés és a programozott sejthalál genetikai szabályozásának leírása

az apoptózisnak fontos szerepe van a felnőtt emberi szervezetben

Szövet 'remodeling' – a funkcióját vesztett/károsodott sejtek eltávolítása

A programozott sejthalál mechanizmusa és a részt vevő gének/fehérjék evolúciósan konzerváltak

Az apoptózis fő „játékosai”

kaszpázok (caspases)

- az apotózis végrehajtói

- aktív helyükön ciszteint tartalmazó, aszparaginsav mellett hasító proteázok

- kaszpáz kaszkád: pro-kaszpázok aktivációja más kaszpázok által

- iniciátor és effektor kaszpázok

- aktív enzim: dimer vagy tetramer

'Mindent vagy semmit' folyamat - végigmegy

halál szignál/receptor (TNF/TNFR)

p53 (apoptózis serkentés)

BAX (apoptózis serkentés)

Bcl-2 fehérjecsalád (apoptózis gátlás)

proapoptotikus (serkentő) és antiapoptotikus (gátló)

gének/fehérjék

bax bcl-2

bad bcl-x

bcl-xs mcl-1

myc bcl-w

p53 (homo- és heterodimer formák)

p73

virális gének EBV (Epstein-Barr vírus) BHRF-1, adenovírus E1B19K

Az apoptózis 'madártávlatból'

A DNS-károsodásra adott sejtválasz kulcselemei

p53 aktiváció: a sejtciklus megállítása a G1/S-ben

Normál sejtben p53 instabil és alacsony koncentrációban van jelen mert az Mdm2 lebontásra jelöli ki.

DNS károsodás hatására olyan protein kinázok aktiválódnak, (ATM: ataxia telangiectasia és ATR: ATM-related) amelyek p53-t foszforilálják,

ez csökkenti affinitását az Mdm2-höz, stabilizálódik,

az aktív p53 géneket aktivál (sejtciklust felfüggesztő gének, repair gének, apoptózist indukáló gének, Mdm2, stb.)

A p53 szerepe a DNS károsodásra adott válaszban

A kaszpáz-aktiválás mechanizmusai:

Kaszpáz kaszkád – mindent vagy semmit

programozott sejthalál (apoptózis) és a daganatképződés

Ha a sejt nem képes az apoptózisra (köszönhetően mutációknak, vagy egyéb biológiai gátlásnak), akkor korlátlan szaporodásnak indulhat és tumort képezhet

A sejthalál fontos feladatot lát el a daganatképződés megakadályozásában

A daganatkialakulás kivédésének egyik módja a hibás sejtek eltávolítása: apoptózissal

A kemo- és a sugárterápiával a programozott sejthalál beindítását célozzák meg a sejten belüli apotótikus út aktiválásával, a p53-as útvonalon keresztül

REPAIR – a DNS hibáit javító mechanizmusok

A DNS károsodások zöme javításra kerül

DNS Repair

Fő lépések:

• a hiba érzékelése/hibajelzés

• a javító mechanizmusok aktiválása

• a DNS re-szintézise (polimeráz)

• a DNS szálak folytonosságának kialakítása (ligáz)

A DNS hibákat érzékelő/jelző molekulák

Bázis Excíziós Repair (BER)

Nukleotid Excíziós Repair (NER) 1.

Mismatch Repair (MMR)

Homologous Recombination

és

End Joining Repair 1.

Dupla szálú törés

Translesion DNA synthesis

és

Replicative Bypass and Recombination

A DNS hibajavítás és a daganatképződés kapcsolata

DNS repair gének:

- mutációik a repairben részt vevő fehérjék funkciókiesését okozza

- különböznek a tumor-szupresszor génektől:

tumor-szupresszor gén – direkt módon,
DNS repair gén – közvetett (indirekt) módon

befolyásolja a növekedést (sejtosztódást) és differenciációt

A DNS repair gének inaktivációja más gének megemelkedett mutációs rátájához vezet

többek között: proto-onkogének, tumor-szupresszor gének – tumor progresszió

A normál repair mechanizmusok károsodása és egyúttal a sejt „kibújása” az apoptózis alól, elvezethet daganatsejt képződéséhez

A DNS repair gének hibája a mutációk felhalmozódásához vezet és az egyes gének mutációi meghatározott daganat típusok kialakulásával kapcsolt

Absence of the DNA repair enzyme human 8-oxoguanine glycosylase is associated with an aggressive breast cancer phenotype

Loss of expression of DNA repair enzymes MGMT, hMLH1, and hMSH2 during tumor progression in gastric cancer

Methylation of the hMLH1 Promoter Correlates with Lack of Expression of hMLH1 in Sporadic Colon Tumors and Mismatch Repair-defective Human Tumor Cell Lines

repair vonatkozású betegségek

ATM (="ataxia telangiectasia mutated")

- kettős DNS-törés érzékelése/jelzése

- ezáltal a sejtciklus leállítása (p53-on keresztül)

- normális telomerhossz fenntartása

Cockayne syndrome (Edward Alfred Cockayne brit orvos után)

Trichothiodystrophy (kénhiányos haj, hámlás-zavar)

Nijmegen Breakage Syndrome (NBS1 gén hibája, HomologousRecombination és End Joining Repair)

Werner syndrome – Progéria (WRN gén – helikáz mutációja, telomervesztés is gyorsabb)

Hereditary non polyposis colon cancer (HNPCC)

Xeroderma pigmentosum (XP) (Nucleotide excíziós repair, több fehérje)

Bloom’s syndrome