Proto-onkogének
példák
c-abl
ABELSON MURINE
LEUKEMIA VIRUS; ABL
Gene Map Locus:
9q34.1
ismerős: a CML
kialakulásában figyelhető meg.
Philadelphia
kromoszóma t(9,22)(q34,q11) a CML esetek kb. 90%-ában. A keletkező ABL/BCR
fúziós protein hiperaktív kináz,
szabályozhatatlan.
K-562 sejtvonal:
c-abl amplifikáció
A sejtmagban
lokalizálódik normális sejtben, DNS-hez kötődik.
Az ABL-DNS kötés
erősségét a CDC2 (cdk1) által történő foszforiláció befolyásolja: feltehetően
sejciklus szabályozási funkciója van.
Kölcsönhatásba lép az RB
proteinnel is: az RB C-term vége az ABL
ATP kötőhelyét semlegesíti.
Az RB hiperfoszforilálása
az ABL felszabadulását eredményezi, az ABL az S fázisban mutat magas
aktivitást.
Késői S-ben és G2-ben a
CDC2 „kapcsolja ki”.
Általános transzkripciós enhancer
szerepe van (Welch,
P. J.; Wang, J. Y. J. : A C-terminal protein-binding domain in the
retinoblastoma protein regulates nuclear c-abl tyrosine kinase in the cell
cycle. Cell 75: 779-790, 1993.)
akt1/tcl1
gyomor
adenokarcinomában amplifikált.
Szerin-treonin
protein kináz. Szérummentes táptalajban tartott sejtekben inaktív, de PDGF
hatására a PDGF-Rec. aktiválja, mely PI3 (foszfatidil inozitol trifoszfát)
szignálúton keresztül valósul meg.
Fontos szerepe van
a cerebelláris neuronok túlélésében, különösen a fejlődő és differenciálódó
idegrendszerben a növekedési-faktor-függő neuronális túlélésben.
A plazmamembrán
irányából származó “élet-halál” döntési út egyik eleme: IGF1 – aktiválja a
foszfoinozitid-3-kinázt – két fehérjét aktivál: AKT és a p70 riboszómális
protein S6 kinázát.
Kináz
inhibítorokkal és expressziós vizsgálatokkal bizonyították, hogy az AKT
mediálja a PI3-kináztól függő túlélést.
bcl
család
ONCOGENE B-CELL
LEUKEMIA 2
Szerep: az egyik
leggyakoribb hematológiai malignitás,
a follicularis
lymphoma
egy reciprok
transzlokáció t(14;18)(q32;q21) következtében alakul ki.
A 18-as kromoszómán
lévő BCL2 gén szabályozhatatlanná válik, a normális apoptózist akadályozza meg.
A BCL2 integráns
membrán protein, a mitokondrium belső membránjának alkotója.
A BCL2 a RAF
kinázt a mitokondriumba irányítja, anti-apoptotikus hatásuk együttesen
fokozott.
A BCL2 a MYC
proto-onkogénnel is kooperál, ezzel sgíti a pre-B sejtek proliferációját.
CYCLIN D3;
CCND3,
COLONY-STIMULATING
FACTOR 1 RECEPTOR; CSF1R
ONCOGENE FMS;
myelodysplasia,
leukema
azonos az FMS és a
colony-stimulating factor-1 receptor (macrophage colony-stimulating factor
receptor)
A PDGFRB receptor
és macrophage colony-stimulating factor
1 receptorok azonos családba tartoznak,
receptor tirozin kinázok.
Mindkét gén az 5.
kromoszómán van, fizikailag is azonos szabályzó struktúrák felügyelete alatt
“fejtől-lábtól” elhelyezkedésben 500 bp távolságban.
Az FMS 969 és 301
kodonja vesz részt a transzformáló aktivitás kialakításában:
a 969 tirozin a
fehérja negatív regulátor doménjében van,
a 301-es kodon
pedig a ligand-felismerést és specificitást szabályozza.
EARLY GROWTH
RESPONSE; EGR1, 2, 3
A stimulust követő
korai génindukcióban vesznek részt, mint pl. a FOS.
3 DNS-kötő
“Zink-finger” motívumot tartalmazó proteinek.
Érdekes
géncsoport tagja, 5q31 régióban az EGR1:
cen—
(IL4/IL5/IRF1/IL3/CSF2)—
TCF7—
IL9—
EGR1—
CD14—
FGFA—
SPARC—
ADRA1—
ter.
proto-onkogének,
növekedési/differenciálódási faktorok, tumor szuppresszor gének
FOS
FBJ MURINE
OSTEOSARCOMA VIRAL ONCOGENE HOMOLOG
Magas
embrionális expresszió.
Szerep:
transzkripciós fator, JUN heterodimer formában DNS komplexet képez.
Az AP1
kötőhelyhez asszociál, transzkripció-fokozó hatású.
Hatására pl. a DNA 5-methylcytosine transferase expressziója többszörösére nő (!!!) és a hiszton acetiláz szintje is változik.
Transzformáló
hatását egyrészt a génexpresszió fokozásán, másrészt a másodlagos DNS
módosítások (DNS metiláció), harmadrészt a kromatin szerkezet megváltoztatásán
keresztül éri el.
Szerkezet:
Leu-zipper.
ETS1,2
ERYTHROBLASTOSIS
VIRUS ONCOGENE HOMOLOG 1,2
Előfordulás: pl.
thrombocytopenia, pancytopenia
ETS1 egy sor
nukleáris foszfoproteint kódol 42 - 52 kD
méretben.
Az ETS2 protein
transzkripciós faktor, a DNS purinban gazdag TCRA gén (T-CELL ANTIGEN RECEPTOR, ALPHA SUBUNIT) promóter/enhacer régióinak átírását
aktiválja.
A transzkripciós
faktor család más tagjai: ERG, ELK1, ELK2
Az ETS 1 és 2
egyenlően oszlik meg a citoplazma és a sejtmag között: az ETS1 a citoplazmában,
az ETS2 a sejtmagban található. Feltehetően eltérő biológiai funkciójuk van.
Elhelyezkedés:
11q24-q25, az NF-kappa-B környékén.
8q24.12-q24.13
MYC protein 65kDa,
nukleáris fehérje, DNShez kötődik.
A JUN és
a MYC képezik az AP1 transzkripciós faktort, növekedést segítő gének
expresszióját váltja ki (ODC, CDC25, stb).
Transzkripciós
represszora a GAS1 génnek
FIBROBLAST GROWTH
FACTOR 3; FGF3
V-INT2 MURINE
MAMMARY TUMOR VIRUS INTEGRATION SITE ONCOGENE HOMOLOG
Az INT2 expresszió
különleges mintázatot mutat a gerincesek fejlődése során. Az embrióban a
rhombencephalonban a belső fülek kialakulását kiséri.
A differnciációs
szignálrendszerben van szerepe.
HRAS
HARVEY RAT SARCOMA
VIRAL ONCOGENE HOMOLOG
KRAS Kirsten rat sarcoma virus
NRAS NEUROBLASTOMA RAS VIRAL ONCOGENE HOMOLOG
HRAS, KRAS, és
NRAS 21-kD proteineket kódolnak, p21-nek nevezik őket.
Nem találtak génamplifikációt
Leírt változások:
hólyagkarcinóma
gly12val
emlőkarcinoszarkóma gly12asp
tüdőkarcinóma gln61leu
vesekarcinóma gln61arg
N-ras
tüdőkarcinóma gln61arg
K-ras
tüdőkarcinóma GLY12CYS
tüdőkarcinóma, squamous cell GLY12ARG
gyomorák GLY13ASP
GLY12SER
hólyagrák ALA59THR
pancreas carcinoma GLY12ASP
leukemia, acute myelogenous 3-BP INS, GLY11INS