p53 (és p63, p73)

szuppresszor molekulák

(a p53 szerkezeti homológja a p63 és p73 szinte teljesen funkcionális analógok

kivétel: a p73 NEM indukálódik sugárzás által kiváltott DNS károsodás esetén)

p53

szerkezet: 393 aminosavból áll Öt evolúcionárisan konzervált domain Négy foszforilációs hely

SUMO (small ubiquitin-related modifier)

Sajátságok:

aktiválás: sok szignál

onkogén aktiváció: Myc, Ras, E1A, ß-catenin

multifunkcionális protein

- transzkripciós faktor, tetramer komplex

- transzaktivátor

p21^WAF1/Cip1 általános cdk gátló, G1 fázisban megállítja a sejtciklust

- represszor aktivitás

direkt DNS kötéssel megakadályozza adott gének transzkripcióját (creatinine kinase, Bcl2)

- a DNS károsodását követően a sejtciklus megállításával vagy direkt replikációs gátlással biztosítja az osztódási nyugalmat a repair elvégeztéig

p53 — a fő regulátor gén

szabályozása:

negatív

- a hMdm-2 (proto-onkogén), osztódás-stimuláló fehérjét köti, feed-back

egyes daganatokban amplifikált

– c-Jun N-terminal kinase (JNK) - ubiquitináció, degradáció

– virális oncoproteinek kikapcsolják a p53-t:

• Ad5 E1B, EBNA5, HPV16/18 E6, SV40 large T

pozitív

- c-Abl - DNS károsodást követően aktiválódik, köt a p53-mal és növeli annak transzaktiváló hatását

- apoptózist indukál

Mutációk: funkcionális inaktiválás

 génje: TP53, 17p13, kb. 20 kbp, 12 exon, 390 bp promóter, metilálódik - 'kikapcsolható'

A sejtciklus szabályozása a p53 rendszerrel

• Normális sejtciklus szabályozás: négy kooperáló egység [p21 - cyclin D1 - cdk4 - Rb] amelyek a G1-S átmenetet vezérlik

– a legtöbb daganatban ezek legalább egyike sérült

– a p16 és a p21 a cyclin D1/cdk4 negatív szabályozója

• Szignálrendszer: DNS-károsodás Ü aktivált p53 Ü a CKI p21 (WAF1, Cip-1) aktiválása Ü cdk4 foszforiláció gátlás Ü emelkedett Rb aktivitás Ü G1 megállás

– a p21 más cdk-kat is gátol

– a p21 köti a PCNA-t ® replikációs stop

• Szignálrendszer: DNS-károsodás Ü aktivált p53 Ü GADD45 aktiválás Ü fokozott DNS repair

szabályozási problémák daganatokban: