ED-daganat

 

endokrin hatások - daganatok, metabolikus szindróma

 

külső tényezők: hormonális szabályozás megváltoztatása

 

hormonok: szervezet működése (!! neuro-endokrin szabályozás!!)

szignál egyik szervtől mások felé

endocrine_overview

 

 

 

 

endocrine system

 

"neuro-endokrin rendszer"

 

 

here, petefészek, mellékvese, pajzsmirigy, máj: NEM polipeptid hormonok

 

tesztoszteron: férfi nemi hormon (TT)

ösztrogén: női nemi hormon (E2)

szteroid hormonok

 

 

chemical structure of testosterone

chemical structure of estradiol (estrogen)

 

 

 

 

 

 

Woman holding birth control pills

 

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/8d/Ethinylestradiol-2D-skeletal.png/200px-Ethinylestradiol-2D-skeletal.png

etinil-ösztradiol

fogamzásgátlás

nem jól bontja a szervezet – kikerül a természetbe

 

 

 

receptor aktiválás

(ált-ban dimerizáció is!)

DNS-kötés -

szekvenciaspedificitás

ch15f12

 

válasz: transzkripció – környezeti hatásmonitorozás

olvasmány: Advisory Group meeting 2009. okt.

 

csak egy példa – nemrégről… Pakisztán - Dél-Korea

 

endokrin disrupter ED (EDC endocrine disrupting chemical)

 

WHO-UNEP 2012 anyag: http://www.unep.org/pdf/EDCs_Summary_for_DMs%20_Jan24.pdf

 

hormomok és daganatok

 

 

·        típusok:

neoplázia induciója hormonnal (iniciátor?)

daganat hormonfüggősége (promoter?)

 

 

·        malignitást indukáló hormonok - … vitatott minden pontban …

ösztrogén – emlő ca ??? – nincs bizonyítva – kor!?

diethylstilbestrol (DES) – vagina/méhrák (csak állatkisérletben)

 

 

Neopláziák hormon-függősége

 

      daganatot nem okoz a hormon (!!), de a daganatnövekedés hormon-függő

      a daganatsejtek hormon-receptort termelnek amely kötődik a hormonnal és aktiválódik

      a hormon-stimuláció hiánya lelassítja a daganatnövekedést, de meg nem állítja

           példák:

         prosztata CA

         emlő CA

         thyroid CA

 

 

 

• Incidencia trendek: kedvezőtlenek – problémák a nyilvántarásokkal

• Indirekt expozíció meghatározások: asszociáció a

– mezőgazdaságban foglalkoztatottaknál

– magas peszticid felhasználással

 

• Direkt expozíció meghatározások: asszociáció a

– PCB-k (poliklórozott bifenilek), PBDE-k (polibrómozott difenilészterek)

– Trans-chlordane, más POP molekulák

– MBP (ftalát metabolit)

• ugyanakkor inkonkluzív eredmények

– DDT/DDE

– HCB, HCH (hexaklór benzol, hexaklór ciklohexán)

Új mechanizmus: prosztaglandin szintézis gátlása - analgetikumok

• Egyetlen egyedi EDC-ről sem sikerült kimutatni a  rejtettheréjűség vagy a hypospadia megjelenési gyakorisággal való korrelációt

 

 

hormonok - daganatelőfordulások

 

hormonhatással társítható daganatok

emlő

endometrium

ovarium

prosztata

here

pajzsmirigy

osteosarcoma

colorectális carcinomák - E2 védő hatású (37%)

 

hormonok - proliferációs hatás - genetikai hiba felszaporodás

 

 

Emlőrák

• Incidencia nő, de a mammográfiás eredmények ezt nem támasztják alá

• Asszociáció: PCDD/F (poliklórozott dibenzo-dioxinok és dibenzo-furánok), PCB-k, oldószerek

• Asszociáció: CYP polimorfizmusok

• Asszociáció: gyógyászati ösztrogének, DES

• Asszociáció: a teljes belső ösztrogén-terheléssel

• Asszociáció: DDE/DDT és más ösztrogén-szerű klórvegyületekkel

Bizonyíték: a korai életciklus kritikus

• nincs elfogadott keverék-hatás az epidemiológiában

• Nincs validált állati emlő-karcinogenezis modell

 

Hererák

• Incidencia nő – a leggyakoribb malignitás fiatal férfiakban

• Az elmúlt 30 évben 3-4-szeres (+) növekedés Skandináviában

 

 

hererák-skand-orsz

 

• Felismert környezeti faktorok

• A dohányzás nem mutat asszociációt

• Asszociáció: a magzati korban csökkent(ett) androgén hatás

• Asszociáció: DDE/DDT, számos PCB, PBDE, néhány organo-klór peszticid

• Nincs információ: antiandrogén EDC (pl. ftalátok, azol-fungicidok, stb)

• Nincs információ: keverékek hatása, kombinált hatások

• nincs kísérleti modell

 

hormont termelő daganatok - ritkák

 

Prolactinoma - agyalapi mirigy tumorok 40%-a, ffi és nő

menstruációs ciklus változások

fejfájás

infertilitás (mindkét szex)

erekciós zavar

csökkent párzási kedv

 

acromegalia - gigantizmus - ált. benignus - GH túltermelés

 

Cushing szindroma - ACTH túltermelés, cortisol magas szint

 

TSH-termelő tumorok - magas TH szintek - hypertiroidismus - nagyon ritka

 

 

 

 

hormonhatásra visszavezethető egyéb rendellenességek

 

 

ED eredménye: Hypospadias, cryptorchidism, 'semen quality'

 

 

Spermium-szám változás, semen "minőség":

 

carlsen 

 

 

 


az ondóban az ép spermiumok aránya csökken

 

Normal sperm values from WHO manuals, editions 2- 4 and lower reference limits from new 5th WHO manual (2010)

 

 

 

 

 

2003-0111effectofhcb

 

 

 

prosztatasejt

androgén-válasz

 

piros: DHT (kontroll)

kék: hexaklórbenzol

 

kétfázisú

dózis-hatás görbe

 

 

 

expozíció hormon-hatású anyagok

 

xenobiotikum: szintetikusan előállított, a szervezetre ható anyag

 

xenoösztrogén: szintetikusan előállított, ösztrogén-szerű hatássl rendelkező anyag

 

fitoösztrogén: a természetben megtalálható, ösztrogén-szerű hatással rendelkező anyag

 

herbicidek jó része xenobiotikum

 

fitoösztrogének

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/11/Phytoestrogens2.png

hormon receptorra hat

 

 

"expozíciós ablak"

      • korai (ált. intrauterin - postnatalis) expozíció irreverzibilis (!!)

 

 

pl.

Soy-Based Infant Formula:

Concerns and Recommendations

presented to the

US Food and Drug Administration

Dietary Supplements, Additives and Ingredients, Food Biotechnology,

Contaminants and Natural Toxicants, and Infant Formula Subcommittees

December 11, 2003

Sally Fallon, President

The Weston A. Price Foundation

 

 

 

miért lenne rossz ez ?? – olcsó, tápláló

 

szója protein izolátum (SPI)

a feldolgozás után is marad benne sok nem-tápanyagba való

(inozitol hexafoszfát, proteáz inhibítorok, lektinek, stb.)

 

hatására patkányokban megnő az E, K, D és B12 vitamin-szükséglet

deficiencia alakul(hat) ki a kalcium, magnézium, mangán, molibdén, réz, vas és cink vonatkozásában.

(Joseph, J Rackis, “Biological and physiological Factors in Soybeans,” Journal of the American Oil Chemists’ Society, January 1974, 51:161A-170A)

 

az SPI nem "Generally Recognized as Safe" (GRAS) anyag

mégis szinte minden M.o-on kapható húsipari termékben benne van!

 

 

szójakivonat

nincs benne koleszterin (!!)

fitoössztrogéneket tartalmaz

 

a szója-tápszeres gyerekek

ösztrogén szintje 13,000-22,000-szer magasabb

mint a tej-alapú tápszereseké

(Am J Clin Nutr 1998 Dec;68(6 Suppl):1453S-1461S).

 

mennyi van "rendesen"?

 

náluk kétszer magasabb a diabetes kialakulás előfordulása

J Am Coll Nutr 1986;5(5):439-441.

 

korai pubertást okoz lányokban

Freni-Titulaer LW et al. Am J Dis Child 1986 Dec;140(12):1263-1267.

 

8-15-ször magasabb Cd tartalom

Dabeka RW and McKenzie AD. Lead, cadmium, and fluoride levels in market milk and infant formulas in Canada.

J Assoc Off Anal Chem 1987;70(4):754-7 (1987).

 

megszaporodó reprodukciós problémák,

emelkedett asztma kialakulás

Strom BL et al. JAMA 2001 Nov 21;286(19):2402-3.

 

az újszülött-kori tesztoszteron emelkedést majmokban 70%-kal csökkentette

Sharpe RM et al. Infant feeding with soy formula milk: effects on the testis

and on blood testosterone levels in marmoset monkeys during the period of neonatal testicular activity.

Hum Reprod 2002 Jul;17(7):1692-703.

 

petefészek-fejlődési problémák

Jefferson WN et al. Neonatal exposure to genistein induces

estrogen receptor (ER)alpha expressionand multioocyte follicles

in the maturing mouse ovary:

evidence for Erbeta-mediated and nonestrogenic actions.

 Biol Reprod 2002 Oct;67(4):1285-96

 

 

PHYTOESTROGENS IN DIETS OF INFANTS AND ADULTS

 

Average Isoflavone Intake

Isoflavones per Kg of Body Weight*

 

Japan (1996 survey)                                10  mg          0.17  mg

Japan (1998 survey)                               25  mg          0.42  mg

Japan (2000 survey)                                28  mg          0.47  mg

In Japanese women receiving adequate

       iodine, causing thyroid suppression            38 mg           0.60  mg 

In American women, causing hormonal

       changes after 1 month                      45  mg          0.75  mg

 

FDA recommended amount for adults         25  mg          0.42  mg

 

In children receiving soy formula         38  mg         6.25  mg

 

* Assumed 60 kg for adults, 6 kg for infants

 

 

 

 

egyéb fitoterápia

post-menopausal terápia

 

Therapies for Hot Flashes

menopauza - "hőhullámok"

    Things that do not work very well, if at all

 

Vitamin E

Evening primrose oil (kankalin) 

Soy isoflavones    

Dong quai   (angyalgyökér)              

Red clover  (vöröshere virág)

Naloxone (opioid inverz agonista)

Propranolol (β-adrenoceptor antagonista)

Ginseng

Yam cream  (mexikói yam gyökér)

Chinese Medicinal Herbs

 

 

"Herbal Myths"

mítoszok a növényi eredetű gyógymódokról/ételekről

æNatural = Safe

 

æUsed for thousands of years = Safe

 

æHerb as a plant = Capsule or Tablet

 

æAll brands of herbs are the same