Imprinting
- a mendeli
genetika érvényessége: azonos parentális génkifejeződés
- régi tapasztalat:
inaktív X kromoszóma
-
"imprintált gének" - csak egyik kromoszómális allél fejeződik ki
(H-19, IGFR. p73, stb.)
-
hipermetilált promóter - transzkripciós faktor kötőhelyek megszűnése,
transzkripció gátlás (pRB, p53, p73??, p15INK4)
- hipometiláció - fokozott
transzkripció
Tapasztalati háttér
-
partenogenetikus embriók - sejtvonalként megmarad, implantálva elpusztul
-
kromoszóma-duplikációk
-
"fragile-X syndrome" maternális eredet,
- Huntington
disease paternális kifejeződési előny,
- DM (myotonic
dystrophy) - maternális preferencia, congenitalis fejlődés ...
- a 16-os
kromoszóma Fra16A frgmense CCG/CGG trinukleotid repeat-et tartalmaz, az
expandált (megsokszorozott) szekvencia metilált, míg a normális génben nem
metilált
adatok
- p53 - 42 metilált CpG, az ismert 4104
p53 mutáció harmada C - T tranzíció
- Li-Fraumeni tumorok - a 44 ismert
germinális nonsense mutáció 59%-a (26) CpG-nél
„imprintált
gének” – gének, melyeknek csak paternális vagy maternális allélje mőködik
Az imprinting
hátterében:
DNS metiláció
-
enzim DNS citozin 5´-metiltranszferáz
-
CpG dinukleotid,
mindkét
szálon,
hemimetilált
szál preferencia
-
DNS szintézist követően gyorsan
-
működési hiba: C - (U)T tranzíció
hely:
CpG
dinukleotid pár, C -> 5mC
"CpG-island"
területen ritka, helyetelen szabályozás következményeképpen
CpG-island gének:
"householding" gének, szövetspecifikusan expresszálódó gének,
szabályozásban részt vevő gének
szerep:
gén
"elhallgattatás" (silencing)
mechanizmus:
promóter hozzáférés gátlás
gén
"megszólaltatás" (expresszió megindítás)
mechanizmus:
represszor gátlás
kromatin
kondenzáció
szereplők:
dnmt-k: DNS-citozin-5-metiltranszferázok
MBP: MeCP: metil-citozin kötő proteinek
HAC, HDAC:
hiszton acetilációs rendszer
mutagén hatás: 5mC
enzimatikus dezaminálása: U
repair:
- T-re „javít”, - másik szál ellenőrzéskor C
eredmény:
CpG gyakoriságcsökkenés a genomban