a mitotikus szignálátadási rendszer

rtk ras erk TF

proto-onkogének

(számuk ma 100 körül)

(a sejt normális génjei, a sejtoszódás megindításában van szerepük)

proto-onkogének funkciója: többnyire a mitotikus szignál-lánc (jelátviteli mechanizmusok) elemei

Példák

név	funkció	krom.	termék
c-sis	növ. faktor	22	PDGF B lánc
c-int-1	növ. faktor	11	FGF
c-erb-B	EGF receptor	17	Tyr receptor kináz
c-Ha-ras	G protein	11	GTP-áz
c-Ki-ras	G protein	12	GTP-áz
c-src	szignál átvitel	20	membr.kötött, ras rendsz.
c-abl	szignál átvitel	9	Tyr-kináz
c-raf	szignál átvitel	3	Ser-Thr kináz
c-neu/c-erbB2		17	Tyr receptor kináz
c-myc	nukleáris fakt.	8	AP-1 transzkr.fakt.
c-fos	nukleáris fakt.	14	transzkr.fakt.
c-myb	nukleáris fakt.	6	transzkr.fakt.
h-mdm2	prot.interakció	12	p53 kötés

a proto-onkogén-termékek funkció szerinti csoportosításai

növekedési faktorok (growth factors)

pl. sis (PDGF-B) int-1 (FGF)

növekedési faktor receptorok

pl. erbB (EGF-R), erbB-2(neu) (PDGF-R), fms (CSF-R), ros (ins.-R)

protein kinázok (ser/thr, tyr)

pl. src, abl, yes, fps/fes, ros, kit, mil, mos, raf, pks

G-proteinek (GTPase)

pl. ras-family (H, N, K, R, RalA, -B)

regulátor protein - inaktivátor

pl. h-MDM2

nukleáris proteinek (transzkripciós faktor/regulátor)

pl. fos, myc, myb, ski, ets

onkogének

(a sejtet transzfomálják, megváltozott szerkezetű v. működésű proto-onkogének)

genetikailag domináns megjelenés,

a proto-onkogén mutációja

- fehérje túltermelést,

- 'hiperaktivitást' vagy

- szabályozási zavart okoz

activation

példák:

géntermék hiperaktivitás, szabályozás elvesztése, pl. Ph⁺ CML-ben

Ph transzlokáció (t9:22)	hiperaktív fúziós kináz

EGFR (Y-kináz) mutáció: kiesik az extracelluláris domain

ras: – G-protein (GTP-GDP)

Ha-ras kodon 12-13 – GTP-áz aktivitás

pontmutáció – hasítás nem megy: állandó aktiváció

Ha-ras kodon 59-61 – farneziláció

pontmutáció - farneziláció hiánya:

nem tud a sejtmembránhoz kötődni –

másik kompartmensben is működik, nincs szabályozása

. . – pontmutáció - . .

colorectális karcinoma (vastagbél- végbélrák),

gyomorrák, (veserák, tüdőrák)

AKTIVÁLÁS EREDMÉNYE: folyamatos osztódási szignál

A proto-onkogén aktiváció mechanizmusai

(domináns genetikai megjelenés)

(amplifikációk, transzlokációk, virális promóter-inzerció, szabályozó régió mutációja)

DNS változások

kromoszóma transzlokációk, átrendeződések

amplifikácó (pl. "double minutes")

mutációk (pont, bázis-csere, deléciók)

onkovírus - integráció (virális promoterek)

RNS változások

kópiaszám növekedés (promoter/enhancer)

megváltozó mRNS stabilitás

abnormális feldolgozás (processing) / fúziós termék

Protein változások

túl sok / túl kevés (aktív)

megváltozott struktúra / funkció / stabilitás