E2F transzkripciós faktor(ok)
DNS szintézishez (replikációhoz: S fázishoz)
szükséges gének
szabályozás: cdk inhibítorokkal
|
|
|
a G1 - S tranzíciót szabályozó CKI-k
|
Naturally
occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan. Darren
J. Baker, Bennett G. Childs, Matej
Durik, Melinde E. Wijers, Cynthia J.
Sieben, Jian Zhong,
Rachel
A. Saltness, Karthik B. Jeganathan, Grace
Casaclang Verzosa, Abdulmohammad
Pezeshki, Khashayarsha Khazaie, Jordan D. Miller & Jan M. van Deursen
Nature
530, 184–189 (11 February 2016)
szeneszcencia - sejtciklus megállás - öregedés -
irreverzibilis
cdk inhibítor p16Ink4a (Cdkn2a) expresszió
'célja':
preneoplasztikus sejtek kivonása a
sejtciklusból
embriogenezis során szövetfejlődés
irányítása
sebgyógyulás
kísérlet:
transzgén egértörzs: INK-ATTAC
- AP20187 hatására caspase termelés indul
- apoptózis (célzottan a p16-t termelő szeneszcens sejtekben)
eredmények:
hosszabb egészséges élet
csökkent tumorigenezis
kor-függő
szerv-degeneráció csökken
vese - glomeruláris funkció megtartása
|
|
|
|
szív - K-ATPáz
csatornák megtartása
Senescent cells
promote age-related cardiomyocyte hypertrophy
and loss of cardiac
stress tolerance
zsírszövet - adipocita felhalmozódás csökkenése
represszor-hatás
kromatin szinten: RB
•
mechanizmus
–
E2F ± RB
kötődik a DNS-hez
–
az RB
aktív represszoként hat a DNS-kötött E2F-fel
–
az RB átrendezi
(recruits) a HDAC-komplexeket és repressziót okoz
|
|
G1-S: R - restrikciós/döntési pont
|
|
|
BRG1 - catalytic ATPase of the
SWI/SNF chromatin-remodeling complex |
az RB hatása a
sejciklus szabályozásra
•
Rb mutáció
–
retinoblastoma, small cell lung carcinoma, sarcoma, kidney carcinomas
•
RB inaktiválás RB-kötő onkoproteinekkel
–
cervical carcinomas: human papillomasvirus E7 oncoprotein
•
cyclin D gének amplifikációja
–
esophageal-, breast- and squamous cell carcinomas
–
B-sejtes lymphomák kromoszóma transzlokációk
•
Vírus-kódolt D-cyclinek
–
Herpesvirus saimiri
•
CDK4 gén amplifikáció
–
glioblastomák
–
gliomák
•
p15 vagy p16 gének deléciója
–
carcinomák
–
familiáris melanomák (germ-line mutációk)
más sejtciklus-szabályozási gondok
daganatokban
|
|
|
|