cell-cyc-10

a sejtosztódás

osztódás

centrosome - purple microtubules - green	chromosome – blue intermediate filaments - red
60xobj, 1250x

sejtciklus

az a modell, amely a sejt teljes életciklusát leírja,
egy sejtosztódás befejezésétől a következő sejtosztódás befejezéséig

Howard és Pelc, 1954, Mitchison, 1972, Paul, 1982, Zetterberg 1986, Pardee, 1994

a szervezet sejtjeinek csak kis hányada osztódik folyamatosan,

nagyobb hányada „nyugalmi” állapotban van

A sejtciklus fázisai, azok időzítése gerinces (humán) sejtekben:

fix: S és M

változó: G₁ és G₂

M: mitózis, a sejt két leánysejtet képez osztódással. Időtartama 40-50 min

G₁: 4 - 6 h a sejtosztódást követő, a DNS szintézist megelőző „nyugalmi” periódus
(„gap-1”)

G₀: 0 h - akár több évtized. A sejt diffrenciált működéseit végzi, a „terminális” differenciáció kiinduló „helye”

S: 7,5 - 8 h DNS szintézis fázis (DNS duplikáció, replikáció)

G₂: ~2 h a DNS szintézist követő, a mitózist megelőző „nyugalmi” periódus
(„gap-2”)

http://www.cellsalive.com/cell_cycle.htm

a sejtosztódás frekvenciája eltérő különböző sejttípusokban

embrionális

§ sejtciklus < 20 perc (!!! bakterialis tempó)

hámszövetek

§ gyakori osztódás

§ 12-24 h ciklusidő

májsejtek

§ megmarad az osztódási képességük de nem használják

§ évente - kétévente osztódnak

érett ideg- és izomsejtek

§ nem osztódnak a maturáció elérése után

§ permanensen G₀-ban

a sejtciklusban két irreverzibilis pont van:

a DNS replikációja

a testvérkromatidák szétválása

§ ellenőrzési pontok (checkpoints)

valamely folyamat 'felülbírálatra' és - esetlegesen -

megállításra kerül

- a sejtciklust STOP & GO (kémiai) jelzések

(szignálok) szabályozzák a kritikus pontokon

- szignálok jelzik, hogy kulcsfontosságú

sejtfolyamatok helyesen (hibátlanul) mentek‑e

végbe

3 fő checkpoint:

- G1/S

§ megkezdődhet-e a DNS szintézis?

- G2/M

§ rendben befejeződött-e a DNS szintézis?

§ a sejt elkötelezetté válik a mitózisra

- M - orsófonal checkpoint

§ minden kromoszóma illeszkedett-e az orsófonalakhoz?

§ helyesen szeparálódhatnak-e a sister kromatidák?

G1/S checkpoint a legkritikusabb

elsődleges döntési pont (osztódás vagy nyugalom)

§ “restrikciós pont” - "R"

ha a sejt “GO” szignált kap, osztódik

§ belső szignálok: sejt növekedése (méret), 'hadtáp' (pool-ok)

§ külső szignálok: “growth factors”

ha a sejt NEM kap szignált, kilép a sejtciklusból és G₀-ba 'vált': nem-osztódik ('munka-fázis')

G₀ fázis

nincs osztódás, differenciált állapot

a legtöbb humán sejt G₀-ban van

sejthalál – apoptózis - nekrózis

növekedési egyensúly (!!)

szöveti növeledés = sejtosztódás/pusztulás

történelmi háttér

élesztők

kiváló modellrendszer

Saccharomyces cerevisiae („fission yeast”)	Schizosaccharomyces pombe („budding yeast”)

sejtciklus idő: 2-3 h

élesztőknél figyelték meg a sejtciklus során ciklikusan megjelenő fehérjéket,

ciklineknek (cyclin) nevezték őket

megfelelő kísérleti körülmények beállításával (elsősorban sejtciklus-mutáns törzsek elemzése során) elérhető, hogy G1 vagy G2 fázisban megállítsák az élesztősejtek osztódását (sejtciklusát). Ekkor specifikus sejtciklust gátló fehérjék megjelenése észlelhető (felső diagramm), melyek funkciója a sejtciklus megállítása – a sejtciklust addig nem folytatja a sejt, amíg a megfelelő körülményeket vissza nem állítják – a megállási pontokat „checkpoint”-nak, „ellenőrző pontnak” nevezték el

(a p53 és p21 emlős sejtekben működik…)

ciklinek – generális eukariota rendszer

ciklinek aktivitása a sejtciklus során

fázis	élesztő	emlős
G1	cdc28 - Cln3 (Cln1+2 akkumuláció) cdc28 protein kináz - Far1 > inakt.	cdk4 - cyclinD - (PCNA/Rb) cdk2 - cyclinE, - p53 (p21i) TGFb, p27i, p15/16/19i
S	cdc28 - clB5-clB6 (G2)	cdk2 - cyclinA
G2 - M	cdc28 - clB1-clB2 (M) RAD9 kikapcsolja a cdc28-t	cdc2 - cyclinB, cdc2 - cyclinA ?

cdc2 = cdk1

a sejtciklus szabályozása

osztódás – osztódási nyugalom: fenotípus

a fenotípust fehérjék alakítják ki/határozzák meg

szabályozás: fehérjék szintézise/degradációja

fehérjeszintézis: transzkripció a génről

- transzkripciós faktor aktiválás

- szabályozó fehérje aktiválás

gyors változás (néhány perc)

tumorokban változás:

'normális' sejtosztódás a DNS replikációja hibátlan szignálok (kémiai) indítják és állítják meg a sejtciklust a sejtek kommunikálnak egymással - nincs 'túlnövekedés'

daganatsejt osztódás a DNS hibásan replikálódik (mutációk) a sejtciklust szabályozó (kémiai) szignálok nem érvényesülnek a sejtek nem kommunikálnak egymással - daganatkeletkezés

daganatsejt kialakulás, transzformáció feltételei

(~6 mutáció)

• korlátlan növekedési képesség

§ a növekedés-serkentő gének 'bekapcsolása'

• ellenőrzési pontok (checkpoints) átlépése

§ szuppresszor gének kikapcsolás (p53, RB)

• apoptózis kikapcsolása

§ a rendszer 'bénítása', gének leállítása

• immortalitás = korlátlan osztódás-szám

§ bekapcsolva a kromoszóma-karbantartó rendszer, telomeráz

• vascularisation - érnövekedés

§ endotel növekedési gének bekapcsolása

• mátrix-függőség és sűrűség-korlát megszűntetése

§ 'érintkezési gének' kikapcsolása

„poztív” szabályozás – osztódás serkentése

„negatív” szabályozás – osztódás gátlása